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《医疗器械临床试验质量管理规范》解读(七)

阅读: 2016年09月28日

《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)


第七章 临床试验机构和研究者职责


  第六十七条 研究者负责招募受试者、与受试者或者其监护人谈话。研究者有责任向受试者说明试验用医疗器械以及临床试验有关的详细情况,告知受试者可能的受益和已知的、可以预见的风险,并取得受试者或者其监护人签字和注明日期的知情同意书。

解读

  美国偏重Investigator的职责和监管(美国是没有机构办公室这个概念的),中国GCP在过去一个阶段有些类似现阶段日本GCP的理念,即偏重对Site Head(中国指医院主管副院长或医院院长)和研究者共同职责(日本临床试验效率偏低遭遇的问题和中国共性之一,是研究者因经费管理费抽走一部分,甚至绝大部分被医院收走,但同时承担很大责任,因此日本的临床试验入组进展和管理效率是很低下的。中国收取机构管理费的同时,倾向于研究者为试验负责通过每家机构认证不同科室研究者方式一定程度上影响研究者积极性),药物2015年GCP和医疗器械2016 GCP均强调研究者职责的独立性。知情同意过程的监管人为研究者,实际研究运行过程Investigator可指派并授权有行医资质并熟悉GCP和产品、方案的Sub-I进行知情同意。现行版医疗器械GCP指定格式知情同意书样本并强调过程同意和签名文档获取两个并行工作共同开展,研究者应将知情同意过程记录于病历,或原始资料中。需考虑医务科对电子病历模板内容的要求可能对不符合医疗标准的过程不允许存档,申办方或CRO应与临床试验机构办公室沟通,获取临床试验专用病历表格或模板,以此建立病历系统。


  第六十八条研究者或者参与试验的其他人员,不应当强迫或者以其他不正当方式诱使受试者参加试验。

解读

  ISO 14155:2011(4.7.2)和ICH E6(4.8.3),分别对此内容进行了强调,受试者参加或退出某一临床试验应当是在充分知情基础上完全出于自己意愿而做出的决定,研究者或其他参与临床试验的医护技人员,不可强迫不愿意参加/继续临床试验的受试者参加/继续某临床试验,也不可通过隐瞒风险、夸大获益或许诺/给予不当补偿措施的方式诱使受试者参加/继续某临床试验。


  第六十九条 研究者在临床试验中发现试验用医疗器械预期以外的不良事件时,应当和申办者共同对知情同意书相关内容进行修改,按照相关工作程序报伦理委员会审查同意后,由受影响的受试者或者其监护人对修改后的知情同意书进行重新签名确认。

解读

  非预期不良事件的概念,和器械缺陷、故障、安全性事件有关,产品预期发生的器械性能和临床希望表现之外的不良事件。研究者评估不良事件与器械缺陷和故障关联性,对受试者安全性损害,评估受试者潜在获益VS暴露于器械中可能遭遇的伤害或使用后会导致的疾病。参考513(a) of the FD&C Act FDA,“weighing any probable benefit to health from the use of the device against any probable risk of injury or illness from such use”。修改治疗获益Vs潜在风险后,将ICF再次提交IEC获准使用后,评估事件应把握事件具体性质和危害程度,再去决定需知情同意涉及的受试者群体。例如,假如不良事件影响到受试者权益或者短期虽无疾病表现但治疗后发症状可能在一段时期后得到表现则需要将修订版知情同意书通知到所有参加临床试验的受试者进行再次知情同意,后期招募新受试者则采用新版本。也可能,不良事件的发生仅适用于那些正在接受治疗期间才会发生的短暂伤害,会导致受试者重新考虑是否继续参与临床试验的意愿,则仅需要通知随访治疗期受试者签署增补内容的知情同意书,对新招募受试者采用新版本。同时还可能,不良事件仅影响到新加入临床试验的受试者,则不需要通知到已经进入研究或已经结束试验的受试者。这些科学性评估决策过程和相关科学依据应书面和伦理委员会沟通,并得到书面批准。科学性把握度较差的情形下,行业常见的做法是,全部签署知情同意书,实际上,这并不总有意义。


  第七十条 研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定,在发生与临床试验相关的不良事件时,临床试验机构和研究者应当保证为受试者提供足够、及时的治疗和处理。当受试者出现并发疾病需要治疗和处理时,研究者应当及时告知受试者。

解读

  本条法规与药物GCP(第二十五条)及ICH E6(4.3)相对应,都要求由研究者做出与临床试验相关的医疗决定,虽然本条法规和ICH E6更突出强调了“与临床试验相关的不良事件”的处理要求,应当是足够和及时的,但其实研究者对临床试验中的AE处理都应当是“足够”的,只是最终的费用会根据相关的保险条款或约定,由申办方或受试者或相关责任人承担。

  与ICH E6一致,本条法规使用了药物GCP和ISO 14155:2011都没有的“并发疾病(intercurrent illness)”这个概念,鉴于在本法规五十一条用的是更加规范的“并发症”这个词,大家可以参考“并发症”的特点去进行理解:后—种疾病的发生是由前一种疾病所引起的;从后—种疾病的发生规律上看,前后疾病之间不具有必然的因果关系,只具有偶然的因果关系,突发性出现;后一种疾病的出现非因医务人员的过失所致。

  同样结合ICH E6(4.3.2),严格来讲,当研究者获知某并发症需要接受治疗和处理时,应及时告知受试者,告知对象除了包括已出现并发症的受试者,也应包括未出现但可能出现这种并发症的受试者。

  第七十一条 在临床试验中出现严重不良事件的,研究者应当马上对受试者采取适当的治疗措施,同时书面报告所属的临床试验机构医疗器械临床试验管理部门,并经其书面通知申办者。医疗器械临床试验管理部门应当在24小时内书面报告相应的伦理委员会以及临床试验机构所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。对于死亡事件,临床试验机构和研究者应当向伦理委员会和申办者提供所需要的全部资料。

解读

  药物GCP规定“在临床试验过程中如发生严重不良事件,研究者应马上对受试者采取适当的治疗措施,同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会,并在报告上签名及注明日期。”GCP2015征求意见稿修订为“在临床试验过程中如本机构发生严重不良事件,研究者应马上对受试者采取适当的治疗措施,同时报告所在地省级食品药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会,并在报告上签名及注明日期。”、“试验中发生严重不良事件,或新发现其他可能影响受试者安全的信息,应及时向伦理委员会报告。”“新增第六条 研究者(或通过药物临床试验机构)应及时向伦理委员会提交申办者关于临床试验的最新安全信息报告,报告方案偏离,并及时沟通;按照伦理委员会的要求提交研究进展报告(至少每年一次)和试验完成报告。”医疗器械GCP最大的区别在于,SAE报告研究者的职责仅限于报告医疗器械机构办公室,报告申办方、伦理、属地药监局和卫生行政部门的职责均属于医疗器械机构办公室。在临床试验领域安全性信息的职责,医疗器械机构办相对于药物临床试验机构显得更为重要一些。对于条文中出现用于没有“研究者获知24小时”等术语的概念,大家认为国家局充分评估医疗器械SAE特点,管理上综合吸取国外监管当局的理念并认真实践,从医疗器械特点“Medical Devices & Diagnostics/Technology、Primary Effect NOT through pharmacological, immunological or metabolic activity、LOCALIZED”即客观结合医疗器械&诊断试剂通过器械结构和技术发挥作用,最主要作用非通过药理活性免疫或代谢活性发挥的(和药物主要的作用机制区别)、局域性作用,将SAE的关注点认为在治疗期间发生。同时,非医疗器械治疗引起的SAE,目前尚未有清晰的报告指引,大家建议参照流程上报。对于死亡事件,明确机构办和研究者应提供病例全部有关信息,以供申办方评估安全性事件的性质和关联性,改进医疗器械故障和缺陷和正常使用引发意外可能导致的召回警戒。


  第七十二条 研究者应当记录临床试验过程中发生的所有不良事件和发现的器械缺陷,并与申办者共同分析事件原因,形成书面分析报告,提出继续、暂停或者终止试验的意见,经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门报伦理委员会审查。

解读

  此版GCP第五十四条规定“对于严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷,申办者应当在获知后5个工作日内向所备案的食品药品监督管理部门和同级卫生计生主管部门报告,同时应当向参与试验的其他临床试验机构和研究者通报,并经其医疗器械临床试验管理部门及时通知该临床试验机构的伦理委员会。”结合本条规定,推断需要递交伦理委员会审查的书面报告应该指的是集中汇报,例如是EC的跟踪报告,而不是每次发生不良事件或器械缺陷都要汇总申办方意见递交伦理审查。需要注意的是,这里强调了需与申办方共同分析,推断递交EC的跟踪报告需要申办方确认,必要时需要申办方签章。报告递交后,EC需进行审查,并给出审核意见。


  第七十三条 研究者应当保证将临床试验数据准确、完整、清晰、及时地载入病例报告表。病例报告表由研究者签署姓名,任何数据的更改均应当由研究者签名并标注日期,同时保留原始记录,原始记录应当清晰可辨识。

解读

  药物GCP用词“研究者应保证将数据准确、完整、及时、合法地载入病例报告表。”医疗器械GCP中用词将“合法”置换为“清晰”,大家反复推敲后,大家不同意所谓国家局722后严肃数据质量不再强调合法的解读说法,而是认为这可能是翻译错误的纠正:ICH E6“4.9.1 The investigator should ensure the accuracy, completeness, legibility, and timeliness of the data reported to the sponsor in the CRFs and in all required reports.”E6中原文是准确、完整、清晰(易辨认)、及时。同时,大家认为,“原始记录”的用词,如用“原始痕迹”的表达,会更恰当。


  第七十四条 临床试验机构和研究者应当确保临床试验所形成数据、文件和记录的真实、准确、清晰、安全。

解读

  “真实、准确”是原始记录的基本原则。不论是研究者还是其他参与研究的人员不可捏造数据或随意篡改数据。所有原始数据需是真实存在,由研究者如实记录的。“清晰”指的应该是如果需对数据进行修改,则应保证原始数据和修改后数据均可辨别。“安全”则包含两方面。一方面指的是涉及患者隐私、申办方常识产权等方面数据,需通过权限设置进行保护。另外一方面,研究机构应将文件保存到试验结束后10年,所以文件的保存也应符合“防潮、防火、防虫、防暑、防盗”等要求。


  第七十五条 临床试验机构和研究者应当接受申办者的监查、核查以及伦理委员会的监督,并提供所需的与试验有关的全部记录。食品药品监督管理部门、卫生计生主管部门派检查员开展检查的,临床试验机构和研究者应当予以配合。

解读

  GCP中和监查并列的行为常见有监查、核查、稽查、视察,对应英文分别为Monitoring、Validation、Audit和Inspection。其中Validation和Audit均可由申办方发起,确认数据准确和过程措施得当。Validation和Inspection适用于药监当局,常见于药政当局审评过程现场核查数据和接到举报或常规抽检的视察安排和行为,检查员即为Inspector。按照2016年五月份最近动态显示,国家局已部署检查员进行2016年度医疗器械核查工作,二十余名检查员来自各省市药监局。


  第七十六条 临床试验机构和研究者发现风险超过可能的受益,或者已经得出足以判断试验用医疗器械安全性和有效性的结果等,需要暂停或者终止临床试验时,应当通知受试者,并保证受试者得到适当治疗和随访,同时按照规定报告,提供详细书面说明。必要时,报告所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门。

  研究者接到申办者或者伦理委员会需要暂停或者终止临床试验的通知时,应当及时通知受试者,并保证受试者得到适当治疗和随访。

解读

  临床试验的暂停或终止可以是研究机构、伦理委员会、研究者及申办方四方任何一方提出。无论是哪一方,提出临床试验暂停或终止均需给出书面说明,同时报告试验开始前备案的省局。

  因试验风险超出预期而暂停或终止的试验,试验暂停后研究者应通知受试者:如果尚有受试者原计划的治疗、随访未结束,那么受试者应停止试验器械的治疗,并选择研究者需对受试者进行临床常规治疗。已接受试验器械治疗的受试者,研究者需安排适当的随访,跟踪受试者的安全性状况。

  因已获得预期结果而暂停或终止的试验,如果受试者市尚未完成治疗,研究者应与申办方协商,确保受试者可以延续之前的治疗。已经接受治疗的受试者也应继续随访,跟踪受试者的安全性状况。


  第七十七条 临床试验机构和研究者对申办者违反有关规定或者要求改变试验数据、结论的,应当向申办者所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门或者国家食品药品监督管理总局报告。

解读

  临床试验过程和结果应保持真实、完整性和规范性,现阶段中国药品和医疗器械临床试验水平尚无法达到过程规范的基本标准,监管当局的主要监管要求和底线是数据真实和完整性,药品注册申请过程遭遇立案侦查的机构办公室发生问题的原因主要是因为数据的真实性问题,不批准的主要问题是数据不完整,鲜有因过程不规范唯一原因遭遇撤回的品种。此条款是对于检举不良或不端行为的法规条款。




(编辑:佚名 来源:本站原创)
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