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《医疗器械临床试验质量管理规范》解读(二)

阅读: 2016年09月28日

医疗器械临床试验质量管理规范


第二章 临床试验前准备


  第六条 进行医疗器械临床试验应当有充分的科学依据和明确的试验目的,并权衡对受试者和公众健康预期的受益以及风险,预期的受益应当超过可能出现的损害。

解读

  此条与药物GCP如出一辙。

  第七条 临床试验前,申办者应当完成试验用医疗器械的临床前研究,包括产品设计(结构组成、工作原理和作用机理、预期用途以及适用范围、适用的技术要求)和质量检 验、动物试验以及风险分析等,且结果应当能够支撑该项临床试验。质量检验结果包括自检报告和具有资质的检验机构出具的一年内的产品注册检验合格报告。

解读

  申 办方应于有资质的检验机构签发产品注册检测合格报告后一年内进行临床试验,从实际操作来说,至少需在一年内通过首家(牵头单位)伦理审批,如果分中心伦理 委员会有要求,则应在一年完成全部中心的伦理资料递交甚至获得全部伦理批件。本法规突出了一点“一年内的产品注册检验合格报告”,自《必赢亚娱乐官网管理办 法》(局令第16号)废除后(附件5第四条、附件6第七条、附件7第七条、附件9第七条),再无对注册检验报告的时限要求,本次又再次提出,想必要推动质 量检验后临床试验开展的步伐。

  参考药物GCP的要求,自检报告为用于临床试验的研究产品批次的报告,如在临床试验中用到不止一个批次的产品,则应在当批次产品投入试用前,将自检报告提交给机构和/或备案到伦理委员会。

  在临床试验开展前,申办方应参考《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》(YY/T 0316-2008)进行风险分析。

  动物试验的要求还可以参考原局令5号第六条(四):

  “受试产品为首次用于植入人体的医疗器械,应当具有该产品的动物试验报告;其他需要由动物试验确认产品对人体临床试验安全性的产品,也应当提交动物试验报告。”

  动物试验报告的内容可以整合到《研究者手册》中(支撑试验用医疗器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价),如果伦理委员会由特殊要求,则应根据要求提供完整的有相关试验机构签章的动物试验报告。


  第八条 临床试验前,申办者应当准备充足的试验用医疗器械。试验用医疗器械的研制应当符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求。

解读

  “试验用医疗器械的研制”等同于第十七条(九),区分于第四十一条(四)“制造”。医疗器械质量管理体系即ISO 13485,现行为2003年7月版本。


  第九条 医疗器械临床试验应当在两个或者两个以上医疗器械临床试验机构中进行。

  所选择的试验机构应当是经资质认定的医疗器械临床试验机构,且设施和条件应当满足安全有效地进行临床试验的需要。研究者应当具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力,并经过培训。

  医疗器械临床试验机构资质认定管理办法由国家食品药品监督管理总局会同国家卫生和计划生育委员会另行制定。


解读

  两家机构开展临床试验不作为多中心临床试验。根据伦理委员会审核资料的清单,研究机构的筛选结果作为一份独立的文档(即综述)在伦理委员会审核时予以提交。

  对研究者的要求更为具体,专业特长与资格能力没有变化,但强调了培训。培训包括的范围没有指定,但估计至少存在GCP培训。目前研究者(尤其是PI)更多机构都要求必须获得GCP培训证书后,方可承担。

  本 条源于650号第十八条。《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法》征求意见稿(食药监械管便函〔2014〕75号)于2014年12月已经公布,业已一 年时间,目前尚未正式释放。目前来看,CFDA有很大几率在与卫计委达成共识后,在GCP 6月1日正式生效前释放正式版本。


  第十条 临床试验前,申办者与临床试验机构和研究者应当就试验设计、试验质量控制、试验中的职责分工、申办者承担的临床试验相关费用以及试验中可能发生的伤害处理原则等达成书面协议。

解读

  本 法规并未规定CRO的责任,但考虑到CRO企业作为申办方委托的专业实行机构,其责任属于申办方,可能因此国家并未单独列出。按照法规要求,国家更倾向于 申办方与研究机构直接签署两方合同(注册资料提交时也需提交申办方与研究机构的合同),则如果CRO介入则应该以申办方委托方的身份出现,委托函必不可 少。目前部分研究机构也会在初次沟通时向CRO索要申办方委托函。

  本法规取消了申办方与CRO应就双方责任签署书面文件的要求,但事实上CRO企业作为申办方临床试验的管理者,应当根据申办方赋予的任务,明确自身职责,界 定管理范围。上述中“试验设计、试验质量控制、试验中的职责分工”等工作,均可通过申办者与CRO的合同予以委托,当然其最终确认的职责必须由申办者承 担。


  第十一条 临床试验应当获得医疗器械临床试验机构伦理委员会的同意。列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的,还应当获得国家食品药品监督管理总局的批准。

解读

  本 条源于650号令第十九条“第三类医疗器械进行临床试验对人体具有较高风险的,应当经国务院食品药品监督管理部门批准。”具体操作可参考《必赢亚娱乐官网管 理办法》(局令第4号)第二十四至三十条款。第三类高风险目录可参考CFDA 2014年《关于发布需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的通告》(14号通告)。

  第十二条 临床试验前,申办者应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案。

  接受备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门以及卫生计生主管部门。

解读

  本条源于650号令第十八条,具体操作参考《国家食品药品监督管理总局关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》(2015年第87号)。


第三章 受试者权益保障


  第十三条 医疗器械临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》确定的伦理准则。

解读

  WMA的《赫尔辛基宣言》目前版本为2013年巴西福塔雷萨版本。


  第十四条 伦理审查与知情同意是保障受试者权益的主要措施。

  参与临床试验的各方应当按照试验中各自的职责承担相应的伦理责任。

解读

  终于“伦理委员会与知情同意书”不再是“措施”了。

  “伦理责任”一词首次出现在GCP之中,对于研究者而言,经过多年的医学教育,其伦理考量较一般的申办方更为严格,因此“各自的职责承担相应的伦理责任”相对于研究者而言,对申办者更加具有约束性。申办者既往只考虑研究费用和进度的思路将会使自己处于高度的法规风险之中。

  第十五条 申办者应当避免对受试者、临床试验机构和研究者等临床试验参与者或者相关方产生不当影响或者误导。

  临床试验机构和研究者应当避免对受试者、申办者等临床试验参与者或者相关方产生不当影响或者误导。

解读

  本条源于ISO 14155中第4.2节 Improper influence or inducement. 与14155一致,分为申办方和研究者两个角度进行描述。区别在于,两者的不当影响和误导的范围都没有说到14155原文中的“监查员”(monitor)。


  第十六条 申办者、临床试验机构和研究者不得夸大参与临床试验的补偿措施,误导受试者参与临床试验。

解读

  本条可能源于ISO14155中第4.3节 Compensation andadditional health care。原文(指14155)中,表述为“Compensating subjects for costs resulting from participation in the/html/list_1677.html investigation (e.g. transportation) may be appropriate if allowed bynational regulations, but the compensation shall not be so large as to undulyencourage the subjects to participate.”意在避免过度的补偿诱导受试者参与临床试验,而本条则表述为“夸大”,似乎与想表达的本意不一致,本意其实类似于“过度提供”。


  第十七条 临床试验前,申办者应当通过研究者和临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门向伦理委员会提交下列文件:

  (一)临床试验方案;
  (二)研究者手册;
  (三)知情同意书文本和其他任何提供给受试者的书面材料;
  (四)招募受试者和向其宣传的程序性文件;
  (五)病例报告表文本;
  (六)自检报告和产品注册检验报告;
  (七)研究者简历、专业特长、能力、接受培训和其他能够证明其资格的文件;
  (八)临床试验机构的设施和条件能够满足试验的综述;
  (九)试验用医疗器械的研制符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明;
  (十)与伦理审查相关的其他文件。

  伦理委员会应当秉承伦理和科学的原则,审查和监督临床试验的实施。

解读

  伦理资料的递交流程较之前及药物GCP的要求略有不同,申办者需先递交研究者,研究者递交机构再由机构递交伦理,对于CRA而言,递交过程中至少要看到递交研究者的递交函(申办方/CRO模板)和研究者递交机构的递交函(优先考虑使用机构的模板,如果机构无特殊要求,建议由申办方/CRO),作为这个过程的证明文件。

  “临床试验机构的设施和条件能够满足试验的综述”建议咨询机构是否有模板或内容要求,如果无特殊要求,可以参考各中心的筛选报告内容,进行总结。

  对于“试验用医疗器械的研制符合使用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明”,可以解决在注册审批前无第三方质量管理体系认证证明的问题,该声明应需要申办方加盖公章的正式声明。

  需要注意的是,IB中(第四十一条(四))需要的是“试验用医疗器械的制造符合适用的医疗器械质量管理体系要求的声明”,未涉及研发过程,而伦理资料中的声明则明确是“研制”。


  第十八条 在临床试验过程中发生下列情况之一的,研究者应当及时向临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门报告,并经其及时通报申办者、报告伦理委员会:

  (一)严重不良事件;

  (二)进度报告,包括安全性总结和偏离报告;

  (三)对伦理委员会已批准文件的任何修订,不影响受试者权益、安全和健康,或者与临床试验目的或终点不相关的非实质性改变无需事前报告,但事后应当书面告知;

  (四)暂停、终止或者暂停后请求恢复临床试验;

  (五)影响受试者权益、安全和健康或者临床试验科学性的临床试验方案偏离,包括请求偏离和报告偏离。

  为保护受试者权益、安全和健康,在紧急情况下发生的偏离无法及时报告的,应当在事后以书面形式尽快按照相关规定报告。

解读

  报告途径依然强调由研究者报告机构,再由机构通报伦理和申办方,此过程中涉及的过程文件,仍建议至少见到前两步的递交函。

  关于偏离报告应包括哪些方案偏离,建议参考第(五)款,对于“影响受试者权益、安全和健康或者临床试验科学性的临床试验方案偏离”才报告,除非伦理委员会特别要求,那些因受试者原因导致的偶尔性超窗,无需报告伦理。

  根据CFDA GCP网络培训的内容,需要报伦理备案的方案偏离包括:a.重大方案违反,如:违反入/排标准、符合退出标准未行退出、错误的治疗或分组、使用禁止的合并用药或治疗等;b.持续性方案违反;c方案违反不纠正;d QA/视察不配合。

  对于研究机构或研究者的变化,如果“不影响受试者权益、安全和健康,或者与临床试验目的或终点不相关的非实质性改变”,则仅需及时将相关信息向伦理备案即可,可在下次方案修订时再更新相关内容。


  第十九条 临床试验过程中,如修订临床试验方案以及知情同意书等文件、请求偏离、恢复已暂停临床试验,应当在获得伦理委员会的书面批准后方可继续实施。

解读

  在“获得伦理委员会的书面批准后方可继续实施”的操作,本法规增加了“请求偏离”。相对于其他两项,“请求偏离”对伦理委员会审批的时限要求更为紧迫,也更为琐碎。相信对各家机构的伦理委员会工作有更大的挑战。


  第二十条 应当尽量避免选取未成年人、孕妇、老年人、智力障碍人员、处于生命危急情况的患者等作为受试者;确需选取时,应当遵守伦理委员会提出的有关附加要求,在临床试验中针对其健康状况进行专门设计,并应当有益于其健康。

解读

  根据《中华人民共和国民法通则》第十一条“十八周岁以上的公民是成年人,具有完全民事行为能力,可以独立进行民事活动,是完全民事行为能力人。”此处的未成年人年龄小于等于18岁。

  根据《中华人民共和国老年人权益保障法》第一章第二条“本法所称老年人是指六十周岁以上的公民。”此处的老年人年龄应小于等于六十岁。

  该条款可能直接影响研究器械的适用范围,因为如果仅有“大于18岁小于等于六十岁”人群的安全性和有效数据,是否可以声称自己的产品适用“成年人”,还需要与审评中心商榷。

  对于这些特殊情况的受试者,应针对其做出专门的临床试验考虑,需要最低风险(本处非指“最小风险”)和最高安全要求,如回访频率、检查项目等。


  第二十一条 在受试者参与临床试验前,研究者应当充分向受试者或者无民事行为能力人、限制民事行为能力人的监护人说明临床试验的详细情况,包括已知的、可以预见的风险

  和可能发生的不良事件等。经充分和详细说明后由受试者或者其监护人在知情同意书上签署姓名和日期,研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期。

解读

  对于无民事行为能力人、限制民事行为能力人的理解,建议参考《民法通则》:“第十二条十周岁以上的未成年人是限制民事行为能力人,可以进行与他的年龄、智力相适应的民事活动;其他民事活动由他的法定代理人代理,或者征得他的法定代理人的同意。不满十周岁的未成年人是无民事行为能力人,由他的法定代理人代理民事活动。”

  “第十三条不能辨认自己行为的精神病人是无民事行为能力人,由他的法定代理人代理民事活动。不能完全辨认自己行为的精神病人是限制民事行为能力人,可以进行与他的精神健康状况相适应的民事活动;”

  对于监护人的理解,建议参考《民法通则》第二节监护:

  “第十六条未成年人的父母是未成年人的监护人。注:未成年人的父母已经死亡或者没有监护能力的,由下列人员中有监护能力的人担任监护人:祖父母、外祖父母;兄、姐;关系密切的其他亲属、朋友愿意承担监护责任,经未成年人的父、母的所在单位或者未成年人住所地的居民委员会、村民委员会同意的。

  对担任监护人有争议的,由未成年人的父、母的所在单位或者未成年人住所地的居民委员会、村民委员会在近亲属中指定。对指定不服提起诉讼的,由人民法院裁决。

  没有第一款、第二款规定的监护人的,由未成年人的父、母的所在单位或者未成年人住所地的居民委员会、村民委员会或者民政部门担任监护人。”

  “第十七条无民事行为能力或者限制民事行为能力的精神病人,由下列人员担任监护人:配偶;父母;成年子女;其他近亲属;关系密切的其他亲属、朋友愿意承担监护责任,经精神病人的所在单位或者住所地的居民委员会、村民委员会同意的。

  对担任监护人有争议的,由精神病人的所在单位或者住所地的居民委员会、村民委员会在近亲属中指定。对指定不服提起诉讼的,由人民法院裁决。

  没有第一款规定的监护人的,由精神病人的所在单位或者住所地的居民委员会、村民委员会或者民政部门担任监护人。”

  虽然ICF的模板中要求记录监护人与受试者的身份,但从上列法律条文可知,监护人的身份有时无法单从二者关系做出准确判断,因此,除非出于特殊研究人群的需要,建议严格限制监护人签字的情况。

  如确需监护人签字,建议除记录二者关系外,由监护人在同受试者关系部分明确写明自己的监护人身份。

  对于10岁以上儿童参加的临床试验,应由受试者和监护人共同签署姓名;对于已上小学(不满10岁)的儿童,建议受试者签名;不能书写自己名字的儿童,可以考虑用拼音、手印等其他形式表示参加意愿。

  额外需要注意的是,“经充分和详细说明后由受试者或者其监护人”,签字人是两者其一即可,但本法规第二十三条有详细说明的,应从其说明。




(编辑:佚名 来源:本站原创)
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