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【原创】《医疗器械临床试验质量管理规范》解读(六)

阅读: 2016年05月25日

《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)

 

第六章 申办者职责


  第五十四条 对于严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷,申办者应当在获知后5个工作日内向所备案的食品药品监督管理部门和同级卫生计生主管部门报告,同时应当向参与试验的其他临床试验机构和研究者通报,并经其医疗器械临床试验管理部门及时通知该临床试验机构的伦理委员会。

解读

  根据本法规对器械缺陷的定义,器械缺陷是指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险,如标签错误(相关规定请参考《医疗器械说明书和标签管理规定》,CFDA6号令)、质量问题、故障等。

  ISO 14155:2011(9.8)中,同样要求对可能造成严重不良器械反应(Serious Adverse Device Effect,SADE)的器械缺陷与SAE有一样严格的报告流程。

  ISO 14155:2011对AE的定义(3.2)不同于ICH E6等药物GCP,除受试者外,将AE的主体扩大到了使用者和其他人(因试验用医疗器械或对照器械或相关程序导致时),本法规虽然没有明确对此进行规定,但是在AE/SAE的定义中也没有限定为受试者,除非CFDA另作说明,出于谨慎考虑,当因器械导致使用者或其他人受到伤害时,应当在器械缺陷记录中体现,若为“SAE”,则应作为SAE上报,同时将该SAE报告信息与器械缺陷记录信息一起收集在CRF的“七严重不良事件与器械缺陷记录”部分。

  另外需要特别提醒的是,即便没有发生SAE甚至AE,只要研究者认为存在导致SAE的可能性,就应该将器械缺陷上报。对于申办方来说,建议密切就试验用医疗器械的使用情况与研究者进行沟通,及时获取研究者的意见和建议,并回答研究者的疑问,以免因为研究者因信息不全而误认为某器械缺陷可能导致SAE。

  SAE和可能导致严重不良事件的器械缺陷由申办方负责向备案的省局和同级卫生计生主管部门报告,但是截至5月6日,仍未有明确的报告途径公示。

  对于非III类高风险目录里的医疗器械(参见CFDA2014年14号通告),仅在申办方/代理人所在省局备案即可,对于需要CFDA审批的III类高风险医疗器械临床试验,出于谨慎,建议同时到总局备案,且将SAE向总局及同级卫生计生主管部门报告。

  第五十五条申办者若采用电子临床数据库或者远程电子临床数据系统,应当确保临床数据的受控、真实,并形成完整的验证文件。

解读

  传统临床试验环境下,采用纸质CRF,完整准确报告后,数据管理(DM)部门再电子化数据实行数据核查后,提交统计分析部门实行SAP工作。近二十年来,在跨国药厂的国际多中心临床试验实施、监控和管理过程实践成熟,在复杂全球大规模临床试验中发挥着降低管理成本、降低数据质量成本、提升时间效率的作用。随着我国发布国际多中心临床试验征求意见稿,越来越多临床试验将采用电子数据库,其中国际最主流的EDC为Oracle Inform和Medidata Rave数据库。电子数据库应保留数据登陆、修改痕迹(Audit trail),数据登陆符合可溯源、真实、完整性,并确保数据安全存储(具有灾难恢复系统)并确保安全接触的权限机制。详见FDA颁布的计算机电子系统规范。

  第五十六条 对于多中心临床试验,申办者应当保证在临床试验前已制定文件,明确协调研究者和其他研究者的职责分工。

解读

  需要临床试验前已制定的文件,参考CFDA58号通告附件《医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录》临床试验准备阶段的清单。

  本法规第二十九条规定要在临床试验方案中规定“协调研究者负责临床试验过程中各临床试验机构间的工作协调,在临床试验前期、中期和后期组织研究者会议,并与申办者共同对整个试验的实施负责”;“多中心临床试验结束后,各临床试验机构研究者应当分别出具临床试验小结,连同病例报告表按规定经审核后交由协调研究者汇总完成总结报告”。

  第五十七条 对于多中心临床试验,申办者应当按照临床试验方案组织制定标准操作规程,并组织对参与试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用医疗器械使用和维护的培训,确保在临床试验方案实行、试验用医疗器械使用方面的一致性。

解读

  堪称行业金标准的RCT研究设计(随机对照)和双盲设计的存在均为尽量避免和消除偏倚。方案应保持一致,实施者操作过程一致,减少理解和人为因素导致的误差,确保方案实施和产品应用评估过程在实施程序和实行中保持一致水准,减少实施和评估过程带来的误差。


  第五十八条 在多中心临床试验中,申办者应当保证病例报告表的设计严谨合理,能够使协调研究者获得各分中心临床试验机构的所有数据。

解读

  与本法规第二十九条相呼应,再次强调了协调研究者应可以获得所有中心的数据,且病例报告表的设计应能满足不同中心的需求,完整收集所有所有临床试验报告撰写所需数据。

  考虑到本法规第八十四条规定多中心临床的各分中心临床试验小结“附病例报告表”,病例报告表范本中AE记录表如此细化,又含SAE报告和临床试验方案偏离情况记录,可想而知今后医疗器械的注册资料将空前“丰富”。

 

第七章 临床试验机构和研究者职责


  第五十九条 临床试验机构在接受临床试验前,应当根据试验用医疗器械的特性,对相关资源进行评估,以决定是否接受该临床试验。

解读

  临床试验机构管理日趋完善,现阶段国内顶尖机构办公室均已参考国家局《临床试验申请表》的基础上,要求申办方提交《临床试验申请表》和《立项审批表》,以评估研究复杂程度、产品风险、受试者参与试验带来的风险,确定研究团队的常识、经验、水平是否有能力管理产品临床试验,科室或医院相关设置、设备能否满足试验相应要求。

 
 第六十条 临床试验机构应当按照与申办者的约定妥善保存临床试验记录和基本文件。

解读

  临床试验记录包括不限于试验招募的受试者门诊/住院病历、医嘱、化验单、护理记录、辅助检查报告、项目组设计的过程性原始记录表等。值得注意的是记录在热敏纸上的数据如心电图等需及时复印并请研究者签字确认,与原始文件一起保存。对于研究机构常规不进行长期保存的影像学资料也应及时通过刻录光盘等形式进行保存。

  此版GCP附件6即为医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录,包含了试验过程中不同阶段文件的保存要求,在试验过程中需遵照实行。

  第六十一条 负责临床试验的研究者应当具备下列条件:

  (一)在该临床试验机构中具有副主任医师、副教授、副研究员等副高级以上相关专业技术职称和资质;

  (二)具有试验用医疗器械所要求的专业常识和经验,必要时应当经过有关培训;

  (三)熟悉申办者要求和其所提供的与临床试验有关的资料、文献;

  (四)有能力协调、支配和使用进行该项试验的人员和设备,且有能力处理试验用医疗器械发生的不良事件和其他关联事件;

  (五)熟悉国家有关法律、法规以及本规范。

解读

  国内管理完善的机构办公室受理临床试验申请时,参考FDA和EMA管理程序,一般均备案研究主要团队简历、执业资质和注册证,从履历中审核确认技术职称、资质、常识经验和接受过的培训,已拥有的其它证书标明熟悉国内行业规范,行政职务以确认其拥有调配资源的权限。

  第六十二条 临床试验前,临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门应当配合申办者向伦理委员会提出申请,并按照规定递交相关文件。

解读

  此版GCP强调了机构办的管理与协调作用。按照此版GCP要求,申办者应通过机构办向伦理委员会递交资料并申请审核。

  第六十三条 研究者应当确保参与试验的有关工作人员熟悉试验用医疗器械的原理、适用范围、产品性能、操作方法、安装要求以及技术指标,了解该试验用医疗器械的临床前研究资料和安全性资料,掌握临床试验可能产生风险的防范以及紧急处理方法。

解读

  此条款易被忽视,在实际实行过程中容易出现失误,经常有研究者和申办方误认为Sub-I和研究团队成员应接受产品常识、IB和方案其它相关内容的培训职责是CRA,容易错误的根据启动会和研究者会培训的常见做法引申为新团队成员加入试验时,负责培训的职员为CRA,国际最主流的做法是为研究中心建立Training Metrics,按照不同角色职责分工团队成员所从事的工作接受不同的培训,追踪培训情况,确保研究者的持续培训和新加入研究者的完善培训。


  第六十四条 研究者应当保证所有临床试验参与人员充分了解临床试验方案、相关规定、试验用医疗器械特性以及与临床试验相关的职责,并确保有足够数量并符合临床试验方案入选标准的受试者进入临床试验、确保有足够的时间在协议约定的试验期内,按照相关规定安全地实施和完成临床试验。

解读

  虽然研究者应当保证有充足的人员,足够的病源在约定的时间内完成试验。但是当下申办方的试验实施需求和研究机构的可承接量仍然存在较严重的不对称。所以,作为申办方,能做到的就是加强对研究者的培训,并做好监查工作,协助研究者高效利用资源,在有限的时间内尽量高质量的完成试验相关操作,尽量降低因对方案不了解,对研究产品不熟悉而导致的研究进度的延滞或质量的重大缺陷。

  第六十五条 研究者应当保证将试验用医疗器械只用于该临床试验的受试者,并不得收取任何费用。

解读

  PRA(上市许可前)产品按照临床试验相关法规,必须在经过临床验证提交药食监管当局批准后方可上市销售给对应适应症人群,在临床试验阶段仅被允许探索和确证拟申请的适应症群体,并签署知情同意书确认符合研究定义。这和标签上注明的标识仅供临床试验专用相一致。同时法规明确,受试者使用医疗器械应是免费的,禁止任何形式的变相收费。

  第六十六条 研究者应当严格遵循临床试验方案,未经申办者和伦理委员会的同意,或者未按照规定经国家食品药品监督管理总局批准,不得偏离方案或者实质性改变方案。但在受试者面临直接危险等需要马上消除的紧急情况下,也可以事后以书面形式报告。

解读

  试验过程中对试验方案的任何修改均应提交伦理委员会审查批准后方可实施。在伦理未审查通过前,研究者应当按已获得伦理批件的原方案实行。

  为了避免对受试者造成紧急伤害而修改方案,研究者可以在提交伦理委员会审查批准前实施,事后及时向伦理委员会作书面报告。

  不影响受试者权益、安全和健康,或者与临床试验目的或终点不相关的非实质性改变,研究者无需事前报告,但事后研究者应当及时书面向临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门报告,并经其及时通报申办者、报告伦理委员会。

  对临床试验进行中发生的不依从/违背方案事件,伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明,审查该事件是否影响受试者的安全和权益、是否影响试验的风险受益。

  需要CFDA审批临床试验的,可以参考《医疗器械临床试验审批暂行规定(征求意见稿)》的相关规定。

  “第七条 对已获得国家食品药品监督管理总局批准的临床试验,在试验过程中有下列情形之一者,应当向国家食品药品监督管理总局递交补充申请,获得国家食品药品监督管理总局书面批准后方可继续实施。

  (一)因临床试验方案、知情同意书等文件修订而影响受试者权益、安全和健康、风险受益比的,影响临床试验科学性及其数据有效性的,或者有与临床试验目的或终点相关的实质性改变的;

  (二)按照医疗器械临床试验质量管理规范终止或暂停的临床试验,申请人要求继续开展的。”




(编辑:佚名 来源:本站原创)
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