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α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品注册申报资料 引导原则 (征求意见稿)

阅读: 2016年06月01日

α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品注册申报资料 引导原则 (征求意见稿)

 

一、前言

  本引导原则旨在帮助和引导申请人对α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品注册申报资料进行准备,以满足技术审评的基本要求。同时有助于审评机构对该类产品进行科学规范的审评,提高审评工作的质量和效率。

  本引导原则是对α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂医疗器械产品注册申报资料的一般要求,申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用,若不适用,需具体阐述其理由及相应的科学依据。

  本引导原则是对申请人和审查人员的引导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制实行,如果有能够满足相关法规要求的其它方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本引导原则。

  本引导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本引导原则相关内容也将进行适时的调整。

二、适用范围

  本引导原则所涉及的α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品,是指α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯及其他取代酯为主体,单独和/或改性剂及辅料复配而成的医用粘合剂,还包括与该粘合剂配套使用的器械与工具。

  α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品的单体成分为α-氰基丙烯酸酯,CH2=C(CN)-COOR见结构式A;固化后形成聚氰基丙烯酸酯,见结构式B。

 

α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品注册申报资料 引导原则 (征求意见稿)


  其中R指-(CH2)3-CH3、-(CH2)7-CH3及其他取代基,单体中碳原子位置上连接着极性基团-CN与-COOR,该类基团产生诱导效应,使β-位上的碳原子有很强的吸电性,遇到亲核性弱的物质(水、氨基、羟基、弱碱)迅速发生阴离子聚合,使双键电子云密度降低,同时使聚合体形成多极性中心,瞬间聚合反应使液态的粘合剂瞬间变成固态的粘合媒介物。构成生物体组织的各种细胞的基础物质是蛋白质,蛋白质是由多种氨基酸构成的大分子,含有大量的氨基(-NH2),正是此类氨基促成α-氰基丙烯酸酯在瞬间聚合形成粘合媒介体,使组织与组织之间或组织与材料之间粘合起来。快速聚合粘合是α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂临床应用的技术原理,以达到组织粘合等治疗目的。

  本引导原则适用的α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品,是指适用于体表切口的局部封闭、在其他方法无效的情况下体内组织创面的辅助粘合封闭和小血管的栓塞治疗等目的的医用粘合剂。

三、注册申报资料要求

 (一)综述资料

  1.概述

  (1)申报产品管理类别:III类。

  (2)分类编码:6865或6877

  (3)产品名称:申请人可根据医疗器械命名原则命名,并详细描述确定依据。产品名称可由产品组成材料和预期用途构成,如α-氰基丙烯酸正丁酯皮肤粘合剂。

  2.产品描述

  α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂可在室温下通过与少量水或弱亲核性液体发生聚合反应放热形成与多种底物的强力粘结的媒介物。不同配方的产品具有不同的粘度、固化时间、反应热、粘合强度、降解速率及其它物理和力学性能。由于这些性能确定了产品的粘合性能和效用,所以在产品描述中应包括对该化合物的分子组成和结构的描述。产品临床配套使用的辅助器械可能由不同材料制成,也需要对其结构组成进行描述,同时还需对辅助器械如何与医用粘合剂相互作用的最终效能进行描述。

  产品描述应全面、详细,至少应包括申报产品名称、产品性状、产品组成成分(主体成分、改性剂及全部辅料(包括溶剂))及组成比例、各组分的化学名称、分子结构式、原材料(国际通用规范化学名称)、各组分在粘合剂中的功能、产品作用原理、适用部位、预期用途、技术性能指标、规格型号划分的依据、是否降解吸取等。与粘合剂配套使用的器械应说明其结构组成、尺寸及原材料信息、与粘合剂在临床应用中的配合使用情况。

  3.注册单元及型号规格

  根据α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品的如下性能特点:在人体不同的使用部位,降解特性、毒理性能不一致;人体各部位对粘合剂的可接受耐量不同;不同使用部位、使用方式、不同预期用途对粘合剂的性能要求不同。

  (1)注册单元划分原则

  a.产品组成成分或配比不同,划分为不同注册单元

  b.使用部位不同,划分为不同注册单元

  c.预期用途不同,划分为不同注册单元

  同一注册单元的产品进行注册检验时应考虑产品之间的差异性,如有必要应进行差异性相关检验。

  (2)规格型号的划分

  对于存在多种型号规格的产品,应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表,对各种型号规格的产品组成、装量、性能指标、配套使用的器械等方面的区别加以描述。

  4.包装说明

  综述资料应包括有关产品包装信息,以及与该产品一起销售的配件包装情况;应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

  5.适用范围和禁忌症

  根据α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂产品成分及预期用途不同,产品适用范围包括体表切口的局部封闭、在其他方法无效的情况下体内组织创面的辅助粘合封闭和小血管的栓塞治疗等。申请人可根据申报产品的具体预期用途及研究资料,参考本引导原则相关内容要求进一步确认申报产品具体的适用范围及禁忌症。

  6.与同类产品或前代产品的比较信息

  应当提供同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)的信息,阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品,应当说明选择其作为研发参考的原因。

  申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。提交申报产品与已批准上市的同类产品等同性的对比资料:同时列表比较说明产品与参考产品(同类产品或前代产品)在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标以及适用范围等方面的异同。

 (二)研究资料

  1.原材料控制

  明确产品的起始物质,一一列明产品生产过程中由起始物质至终产品过程中所需全部材料(主体成分及其原材料、全部辅料)所含化学成分的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、分子量、来源和纯度、使用量或组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息,建议以列表的形式提供。提供各材料在粘合剂中的功能、实现功能的原理、对产品性能的影响与技术验证数据的详细描述。

  说明原材料的选择依据,起始材料及来源。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量,需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。应明确所用原材料(主体成分及其原材料、全部辅料)的性能标准和申请人的验收标准及相关的安全性评价报告,上述材料应列表逐一列出。

  2.产品性能研究

  应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明,包括有效性、安全性以及与质量控制相关的其他指标的确定依据,所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。企业至少应对如下性能进行研究:

  (1)物理性能

  包括产品外观与单元体积,组成成份及其含量,粘度【a】(厘泊(cps)),主体成分的纯度,含水量,固化时间【b】,粘合强度,水中成膜的屈挠性、硬度、脆性,粘合剂的聚合热【c】、其他指标(如:配套器械的结构特征)。

  【注】:

  a.粘度:是指成品液体粘合剂的粘度,是主体成分稳定性的主要指标,如果粘度太大,会使粘合剂从涂抹器尖端中挤出困难。

  b.固化时间:是指粘合剂充分聚合,在无需辅助的情况下使伤口边缘保持贴合的时间。固化时间也是产品从传入涂抹器到达测试装置达到最大温度所需时间。

  c.聚合热:α-氰基丙烯酸酯类粘合材料的聚合作用一般是放热反应。释放热量可采用固化(聚合)率和手术区使用产品的量及涂抹的面积及厚度来进行控制。聚合产生的热量可能造成患者不适,甚至组织损伤。因此,建议提供聚合热数据以及确定聚合热的测试方法。

  申报产品用作软组织手术粘合或密封时的组织粘合强度,还应根据适用的试验评价以下主要粘合特性:搭接-剪切拉伸承载强度、T-剥离拉伸承载强度、拉伸强度和伤口闭合强度。以下方法或等效方法可用于支撑上述的性能测试:

  a.YY/T 0729.1-2009组织粘合剂粘接性能试验方法第1部分:搭接-剪切拉伸承载强度

  b.YY/T 0729.2-2009组织粘合剂粘接性能试验方法 第2部分:T-剥离拉伸承载强度

  c.YY/T 0729.3-2009组织粘合剂粘接性能试验方法 第3部分:拉伸强度

  d. YY/T 0729.4-2009组织粘合剂粘接性能试验方法 第4部分:伤口闭合强度

  若同时申报预期用于皮肤局部封闭的辅助伤口闭合器械,需制定辅助器械的强度要求,如对皮肤边缘对合组件的能力进行力学试验评价,以确保能在使用粘合剂前提供足够的使皮肤边缘保持对合的拉伸强度和粘合强度。建议根据适用的试验提供辅助伤口闭合器械的以下试验资料:剥离试验(Peel testing)、蠕变试验(Creep testing)、拉伸试验(Tensile testing)。以下三种测试方法为皮肤对合的试验方法,这些方法或其他等效方法可用于支撑上述的性能测试:

  a.ASTM D3330/D3330M-04压力敏感胶带粘附剥离的标准试验方法

  b.ASTM D3654/D3654M-06压力敏感胶带剪切粘性的标准试验方法

  c.ASTM D882-09薄塑料膜拉伸性能的标准试验方法

  提交材料应包括适用于涂抹器及其组件设计的功能性力学试验。

  (2)化学性能

  包括酸碱度(pH值)、重金属含量、不希望物质的残留量(甲醛、二氧化硫、五氧化二磷、对苯二酚等,可通过如气相色谱、核磁共振或质谱法分析等方法测定)、固化后的单体残留量、降解特性等。

  其中降解特性直接影响产品的粘合性能和生物相容性,建议参考GB/T 16886.13进行降解特性研究。降解速率是粘合材料可能引起毒性的一个指示性指标。α-氰基丙烯酸酯粘合材料,可经水解降解成甲醛、小寡聚体及其他降解产物。应对主要降解产物(如:甲醛)做定性、定量分析。医学期刊和相关研究中已有关于α-氰基丙烯酸酯粘合材料水解降解副产物甲醛导致细胞和组织毒性的报道,例如α-氰基丙烯酸酯粘合材料的降解产物可在组织中蓄积并导致明显的组织毒性,表现为急性和慢性炎症反应。有文献指出可通过增加烷基的长度和氰基丙烯酸酯聚合物的分子量来减少甲醛的形成速率。

  因此,建议提供水解降解研究数据来明确粘合剂组分及降解产物的含量。建议对以下成分的含量进行水解降解研究监测:

  a.添加剂

  b.单体

  c.降解产物

  建议使用气相、液相色谱法或其他更灵敏的方法对在50°C经过15天生理盐水提取的材料降解副产物进行分析测定。分析操作应使用百万分之一(ppm)敏感度进行。

  配套使用器械的理化性能应包括外观、组成、材料、尺寸、使用性能、化学残留、紫外吸光度、易氧化物、pH值等指标。

  3.生物相容性评价

  α-氰基丙烯酸酯类医用粘合剂应根据产品与人体接触部位、接触方式及接触时间,按GB/T16886.1标准的规定要求进行评价。体表使用的产品宜按24小时至30天长期使用产品的要求,体内使用的产品应按大于30天持久使用产品的要求进行生物学评价。配套的器材与工具则按体表小于24小时短期使用产品的要求进行生物学评价。除无菌、热原项目外,根据粘合剂、配套器材与工具的使用时间选择如下项目进行生物相容性评价:

  (1)细胞毒性

  (2)致敏性

  (3)刺激性或皮内反应

  (4)急性全身毒性

  (5)溶血

  (6)亚慢性毒性

  (7)遗传毒性(Ames回复突变、染色体畸变、小鼠淋巴瘤突变)

  (8)植入

  (9)降解

  其中,亚慢性植入研究持续时间应模拟聚合成品器械的预期使用来制定。试验材料应被植入至或接近预期使用部位。应评价粘合剂的全身毒性和植入后的局部反应,还应对大体病理学(肉眼可见的病理改变)和组织病理学进行评价。

  体表使用的产品虽然预期与人体接触时间不超过30天,但其在临床使用时有植入真皮层或皮下的可能,因此应对其进行植入、亚慢性毒性评价。

  应对氰基丙烯酸酯单体、阻聚剂等组分进行分析,可将已发表的与每个器械相关的局部(即局部使用)和全身性副作用的毒理学文献信息作为生物相容性评价的一部分,同时也应对可引起毒性反应的成分、剂量以及直接与患者接触的相应剂量进行安全性评价。

  应进行代谢动力学研究以确定产品的吸取、分布、代谢、清除的途径和机理及清除时间。如果产品能被代谢,或者转化成可引起毒性的分子实体,代谢动力学研究应明确每一种毒性成分随时间变化和清除情况。研究应一直进行到不再能检测到任何毒性成分为止。研究应清楚地表明毒性成分的最终去向。在进行临床研究前,代谢动力学或其它数据应证实任何潜在毒性物质都不会引起安全性担忧。

  4.灭菌工艺研究

  α-氰基丙烯酸酯类粘合剂一般采用湿热灭菌的方法,无菌水平应保证(SAL)达到1×10-6。产品灭菌过程还应开展以下方面的确认:

  (1)产品及配套使用器械与灭菌方法的适应性

  (2)产品及配套使用器械的包装与灭菌工艺适应性

  申请人还应提交α-氰基丙烯酸酯类粘合剂及其配套使用器械的灭菌验证报告。

  5.有效期验证

  建议进行有效期验证来支撑企业确定的产品有效期。稳定性研究应监测产品的主要参数以确保在有效期期间粘合剂可正常使用。

  建议有效期验证至少应监测以下参数:含水量、固化时间(秒)、粘合强度、粘度、颜色、无菌性、涂抹器挤出力、涂抹器性能等。

  建议在研究过程的几个时间点对代表性老化样本进行实时稳定性试验。例如,进行12个月的实时稳定性研究时,建议在标签注明的温度下存放,并对包装好的成品进行试验。建议在第1、3、6、9和12个月时进行试验来对每个时间点的稳定性进行评价。

  6.包装研究

  产品包装验证可依据有关国内、国际标准进行(如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等),提交产品的包装验证报告。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素:包装材料的物理化学性能;包装材料的毒理学特性;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料与灭菌过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求(如无菌开启)的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适合性。

  直接接触粘合剂的包装容器的技术要求,建议参考《直接接触药品的包装材料和容器标准》提供注册或证明文件,还应提交:

  ? 包装材料的配方信息;

  ? 包装容器的质量标准,包括符合国家标准的证明文件、企业接收包装容器的验收标准;

  ? 包装容器的全性能检验报告。

  如使用新型包装材料可以参考药品审评中心颁布的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性技术引导原则》、YBB 0014-2002《药品包装材料与药物相容性试验引导原则》中规定选择合适项目进行验证,提供产品与包装容器相容性试验研究数据。




(编辑:佚名 来源:本站原创)
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